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细胞外基质与心血管病
作者:佚名  来源:本站整理  发表时间:2010/10/11 22:47:21

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    细胞外基质(Extracellular Matrix, ECM)是由成纤维细胞、间质细胞、上皮细胞等体内各种组织和细胞合成和分泌的一类大分子物质。主要分为胶元、非胶元糖蛋白、蛋白聚糖和弹性蛋白等四大类,主要分布和聚集在细胞表面和细胞间质,多成复杂网络结构,故称细胞外基质(间质)。它们是细胞和组织赖以生存、活动和调节的外环境:一方面为细胞和组织提供支持、联结、固定、保水、缓冲等物理性的保护作用,另一方面又是细胞与外环境进行物质交换、信息传递和汇集的中介。它可通过各种信号传递系统,调节细胞生长、增殖、迁移、分化、粘附、代谢、损伤修复、组织重构等各种生理功能。被称为是人体细胞和组织内稳态的主要调节者(The Central Regulator of Cell and Tissue Homeostasis)。
    细胞外基质的成分十分复杂,除了各型胶元以外,还有各种粘连蛋白(FN)、层连蛋白(LN)、氨基聚糖(GAG)、蛋白聚糖(PG)、弹性蛋白(Elastin)、内动素(Cytotatin)、血栓结合素(Thrombospondin)、整合素(Integrin)、玻连蛋白(Vitronetin VN)、连结蛋白(Connexins)、钙粘素(Cadherins)、选择素(Selectin)、粘附素(细胞粘合素)、细胞粘合素(Cytotatin)等几十个类别。每一种类别又有几种至十几种亚型。细胞不同产生和分泌的基质成分亦不同;组织不同所含的细胞外基质的成分和比例亦不同;即使同一种细胞,同一种组织,在不同的生理、病理和反应条件下,细胞外基质的成分、结构和构型亦不同;结构和构型不同,细胞外基质的功能和作用亦不同;同一类型的细胞外基质,它还可分解成不同的降解片段,也有不同的生理功能。随着基因和蛋白质组生物学的研究进展,新的细胞外基质分子还在不断诞生,其类型、构型、构像还有更多发现,其功能亦在不断的扩展,构成了一个十分复杂的细胞外基质的网络家族和体系。
    细胞外基质虽然来源、成分、分型和功能不同,各司其责,但在结构和功能上,它们又排列有序、疏密相间、相互联结、彼此协同,在细胞间质、组织间隙和器官内,形成各种复杂的相对固定的形式和分层网状结构,形成许多不同的功能结构区域,如在血管,可以形成内膜表面的粘附保护层、内膜下层、基底膜层、内弹力层、外弹力层、血管中层和外层系膜结缔组织等等。每一个结构区域都具有其复杂的成分、结构和各自的功能,形成多重通道、支架、隔栅、巢穴或屏障,保护和调节着血管的完整的功能。细胞外基质来源于器官和组织内的不同细胞。细胞不同,产生和分泌的基质亦不同,如在心脏,肌肉细胞可以产生胶元IV、VI、层连蛋白和蛋白聚糖等;内皮细胞可以产生胶元I、III、IV、LN和FN;成纤维细胞可以产生胶元I、III、FN、Periostin等。组织和器官内的其它细胞,如炎症免疫细胞亦可产生和分泌多种细胞外基质、细胞和生长因子及其相关的蛋白酶等。但是,在这些细胞当中,成纤维细胞仍然是细胞外基质最主要的来源,尤其是在损伤修复和组织重塑的反应中。
    细胞外基质是相对稳定的,无论是可溶性或不溶解的大分子物质,在正常生理条件下都有着相对固定的分布和存在形式。但是,其代谢却十分活跃。它们不断生成,又不断降解,时时刻刻都在“吐故纳新”和“新陈代谢”。其中基质金属蛋白酶(MMPs)和金属蛋白酶抑制物(TIMPs)起着十分重要的作用,现已了解体内约有30多种MMP和20多种TIMP。MMPs可以降解多种胶元和细胞外基质分子;而TIMPs可以与各种MMP结合,抑制MMP的作用,以维持细胞外基质的动态平衡。这样在细胞外和组织间隙形成了一个以细胞外基质为中心的ECM-MMP和TIMP的复杂的、动态的、可调的合成、代谢和功能的支架和网络。这个网络体系还可以与多种细胞因子、生长因子和心血管活性物质相结合,聚集和整合多种细胞信息传递的途径,它不仅可以调节细胞和器官的功能活动,也可以调节各种细胞外基质的生成和分泌,调节MMP和TIMP的表达和作用。共同组成了一个复杂的ECM网络调节体系和细胞、组织和器官活动和赖以生存的“微环境”,以保证细胞、组织和器官的正常功能的实施,应对各种生理和病理刺激的反应。它们是细胞和组织生活和居住的“小区”和“物业管理者”,是细胞内外环境的中介、桥梁和调控场所。
    细胞外基质作为细胞和组织内稳态的调节者,它不仅可作为干细胞、前体细胞、体细胞的niches参与各种组织、胚胎、器官的形成、发育、修复和再生,而且它又可作为多种细胞因子、生长因子和生物活性调节因子的整合和信息传递者,在细胞分裂、生长、存活、极性、形态、增殖、分化、迁移、自噬、运动和可塑性中发挥重要作用,从而参与肿瘤、炎症、免疫、神经、老化、遗传、呼吸、泌尿、消化等各种疾病的发生和发展过程,尤其在肿瘤的浸润、转移中发挥重要作用。在心血管系统,它与心血管的发育、血管形成、血管再塑、细胞粘附和血栓形成、内膜下迁移和平滑肌细胞的增殖、肌细胞的收缩舒张、缺氧/再灌损伤、炎症免疫、脂质沉着与斑块形成、血管硬化与心肌纤维化等心血管生理和病理过程都有着密切的联系,从而在高血压、动脉粥样硬化、再狭窄、心肌肥厚、心律失常、心肌梗塞、心功能不全、瓣膜病、先心病、糖尿病等各种心血管病的发病中具有重要意义。
    在心血管病时,依心血管病发病的过程,细胞外基质呈现时程性的变化:在发病初期,多表现为ECM网络调节的异常,如生长因子、活性物质、MMP/TIMP的表达变化;进而产生细胞外基质蛋白表达改变、合成和降解平衡失调,ECM组分比例的变化;继而产生ECM组成、构型、构像的变化,从而影响ECM的支撑、巢穴、屏障、信息汇聚和传递功能,再引起细胞表型和组织结构的变化,最后产生病理形态和组织器官的损伤,而引起各种严重心血管疾病及其并发症。这种时空性的改变是相互交叉、相互诱导、互为因果、前后互通和循环往复的。不同心血管疾病,即使同一种心血管疾病,不同原因,不同危险因子、不同类型、不同病程,细胞外基质的改变亦是不同的。但是,都有细胞外基质网络调节的变化,都有细胞外基质性质、数量、组成、结构和功能的变化。它们是心血管病发生和发展的一个最重要的病生理基础,亦是诊断和防治心血管病的重要的生物标记物和靶分子,亦是研发心血管新药物的重要靶点和目标。

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